摘要：背景：骨坏死是临床常见的难治性疾病，给患者生活带来极大困扰，也给医疗体系造成沉重负担。研究表明降脂药可能对骨坏死预后有一定的改善作用，然而具体的降脂药靶点与骨坏死的因果关联尚未可知。目的：通过孟德尔随机化和Meta分析探索低密度脂蛋白、降脂药物(HMGCR抑制剂、PCSK9抑制剂和NPC1L1抑制剂)与骨坏死之间的因果关系。方法：(1)从全球血脂遗传学联合会成果(GLGC)数据库中下载HMGCR基因(5号染色体：74632154-74657929)、PCSK9基因(1号染色体：55505221-55530525)以及NPC1L1基因(7号染色体：44552134-44580914)作为降脂药物暴露的工具变量，从FinnGen数据库获取骨坏死相关数据，包括R9版本(共359 399样本量：1 385例病例和358 014例对照)、R10版本(共392 580样本量：1 543例病例和391 037例对照)和R11版本(共431 369样本量：1 543例病例和429 826例对照)。同时选取低密度脂蛋白作为生物标志物。(2)运用双样本孟德尔随机化分析方法，评估降脂药物暴露与骨坏死之间的因果关系，并借助LDlink去除可能影响骨坏死发病机制的混杂因素。(3)采用MR-Egger、加权中位数、逆方差加权法和加权模式这4种方法检测降脂药物暴露与骨坏死之间的因果关系，其中将逆方差加权法作为主要分析方法。(4)为全面综合评估降脂药物与骨坏死之间的关联性，进一步针对逆方差加权法得出的OR值结果展开Meta分析。(5)最后，为确保研究结果具备稳健性与可信度，采用Q检验评估异质性，利用MR-Egger回归评估水平多效性，并针对阳性结果开展贝叶斯共定位分析。(6)研究还选取冠心病作为阳性对照，通过将其作为结局因素进行孟德尔随机化分析，以此确定工具变量的可靠性。结果与结论：(1)孟德尔随机化分析结果显示，针对骨坏死不同版本数据，HMGCR抑制剂与骨坏死的关系呈现出多样化特征。在R9版本数据中，HMGCR抑制剂降低骨坏死患病风险效果显著(逆方差加权法：OR=0.24,95%CI:0.08-0.71;P=0.009);R10版本数据得出相似结论(逆方差加权法：OR=0.29,95%CI:0.10-0.86;P=0.025)；而在R11版本数据中，二者无明显因果关系(P=0.09> 0.05)。(2)NPC1L1抑制剂、PCSK9抑制剂和低密度脂蛋白在骨坏死R9、R10和R11版本数据中均未显示出与骨坏死存在明显因果关系。对HMGCR抑制剂逆方差加权法结果的Meta分析进一步证实，HMGCR抑制剂能显著降低骨坏死患病风险(OR=0.3,95%CI:0.16-0.56)。(3)敏感性分析未发现异质性或遗传混杂偏倚的统计学证据，贝叶斯共定位分析显示，H4/(H4+H3)后验概率超90%，意味着HMGCR抑制剂与骨坏死之间的因果关系并非偶然。(4)经孟德尔随机化和Meta分析证实，HMGCR抑制剂与降低骨坏死患病风险存在显著因果关联，表明现有HMGCR抑制剂有望成为骨坏死防治的关键靶点，为众多骨坏死患者带来新的治疗选择，但后续仍需深入开展临床研究进行验证。
