摘要：结直肠癌免疫治疗的效果明显受限于肿瘤细胞和外泌体上程序性死亡配体1(PD-L1)的表达.本研究设计了一种嵌合肽工程化光动力降解剂(NPPM),通过联合PD-L1的光动力降解与外泌体PD-L1的表达抑制,实现结直肠癌的免疫治疗.该体系通过将原卟啉IX(PpIX)与PDL 1靶向肽(CVRARTR)结合形成两亲性嵌合肽,进而负载马昔腾坦(MAC)构建而成.通过对PD-L1的识别,NPPM表现出特异性结直肠癌靶向能力,并在光照条件下产生大量活性氧,通过光动力疗法(PDT)杀伤肿瘤细胞.值得注意的是,PDT不仅能诱发免疫原性细胞死亡,增强肿瘤的免疫原性,还可降解肿瘤细胞中的PD-L1.同时,MAC的递送可协同降低外泌体中PD-L1的表达,从而放大免疫治疗效果.NPPM的多重协同功能显著激活了系统性抗肿瘤免疫应答,促进了T细胞浸润,同时减少了Treg细胞,可有效抑制原发瘤和转移瘤生长.本研究不仅为靶向蛋白降解提供了新策略,也为克服多重免疫抑制因素增强免疫治疗提供了新的思路.
