摘要：β-地中海贫血和镰状细胞病是由β珠蛋白基因突变引起的两种常见单基因遗传病。它们的显著特征是血红蛋白合成异常，造成患者终身定期输血维持生命，并伴随多种并发症。异体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）是主要的治愈血红蛋白遗传病的临床策略。然而，由于人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）配型相合供体的稀缺性和造血干细胞移植适用时间窗口的狭窄性，促使科学家们积极探索新的治疗途径。近年来，研究人员利用慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因导入患者的自体造血干细胞后再回输患者体内，这种方法在治愈β-血红蛋白病方面展现了巨大的潜力，但其安全性一直受到质疑。随着基因组编辑技术的快速发展，特别是近十年规律性成簇间隔的短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats， CRISPR）及相关蛋白（CRISPR-associated， Cas）系统的突破，为直接修改造血干细胞中的致病基因提供了可能。CRISPR/Cas9及其衍生工具如单碱基编辑器和引导编辑器都表现出极高的β-血红蛋白遗传病治愈潜力。此外，通过基因编辑促进胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin， HbF）表达也是一种有效的治疗手段。移植经基因编辑修正的自体造血干细胞，有望成为一种治愈β-血红蛋白病的新疗法。本文综述了针对β-地中海贫血和镰状细胞病的基因编辑治疗领域的最新研究进展，并重点讨论了其在临床转化过程中所面临的挑战。
文章目录
1 遗传性β-血红蛋白病的发病分子机制
2 基因疗法治疗β-血红蛋白遗传病概述
3基于同源定向修复HBB基因突变位点治疗β-血红蛋白遗传病
3.1 CRISPR/Cas9在造血干细胞基于同源定向修复致病突变
3.2 CRISPR/Cas9在iPSCs和人胚胎干细胞基于同源定向修复致病突变
4 CRISPR单碱基编辑精确纠正β-血红蛋白遗传点突变
5 CRISPR引导编辑全面精准纠正β-血红蛋白遗传突变
6 靶向抑制BCL11A表达提高HbF水平治疗β-血红蛋白遗传病
6.1 CRISPR靶向敲除BCL11A外显子提高HbF水平
6.2 CRISPR靶向敲除BCL11A增强子提高HbF水平
7 CRISPR靶向编辑HBG启动子诱导HbF表达治疗β-血红蛋白遗传病
8 展望与挑战
