摘要：结核病仍然是全球公共卫生重大挑战。耐药结核病亟须研发新药。当前抗结核药物研发聚焦于分枝杆菌细胞壁合成（如枝菌酸合成通路）、能量代谢、蛋白质合成与降解、DNA复制修复及宿主免疫调控等关键靶标。在枝菌酸合成领域，Pks13-TE抑制剂（如N-芳基吲哚衍生物44号）、DprE1非共价抑制剂及MmpL3转运蛋白抑制剂（吲哚-2-甲酰胺类化合物）展现出高效抗菌活性。耐药机制研究发现，硝基咪唑类药物活化依赖Rv0077c代谢调控，而叶酸通路Rv2172c突变通过甲硫氨酸累积介导PAS耐药。新兴技术如CRISPRi通过抑制inhA基因增强抗生素效力，PROTAC技术通过降解ClpC1蛋白降低菌体存活。药物基因组学揭示NAT2乙酰化表型和ATP7B基因型显著影响异烟肼肝毒性风险，HLA-DPB1等位基因与药物副作用相关。短程化疗方案BpaL（bedaquiline、pretomanid、linezolid）虽疗效显著（治愈率90%），但存在严重不良反应；替代方案BpaS（spectinamide 1599）及TBI-223组合展现出更优安全性。未来研发趋势强调多靶点联合治疗、耐药机制精准干预及分子诊断技术优化，以实现结核病治疗的高效化与个体化。
文章目录
一、新靶标和新化合物
（一）细胞壁合成相关靶标：枝菌酸合成通路
（二）能量代谢与氧化还原系统：呼吸链靶标
（三）蛋白质合成与降解：Clp蛋白酶系统
（四）DNA复制与修复：拓扑异构酶抑制剂
(五)、宿主导向治疗（HDT）与免疫调控：宿主靶向策略
（六）耐药机制与新药联用
（七）新兴技术应用
二、结核病精准用药与新型短程化疗方案的药物基因组学与临床转化研究进展
（一）药物基因组学研究进展
（二）药物基因组关联分析
（三）前瞻性研究
（四）结核病患者肝病风险研究
（五）新型短程化疗方案
四、未来结核病药物研发的趋势与展望
