背景：类风湿关节炎具有复杂的遗传和环境因素，虽然观察性研究发现血浆蛋白与类风湿关节炎之间存在一定的相关性，但易受混杂因素和逆因果关系的影响，难以明确这些蛋白是否是类风湿关节炎的致病因素。目的：通过孟德尔随机化分析血浆蛋白在类风湿关节炎发生和发展中的作用，探讨血浆蛋白作为类风湿关节炎生物标志物和治疗靶点的潜力。方法：基于Decode数据库(由冰岛Decode Genetics公司开发，该数据库包含了冰岛人群的基因组数据)、MR-Base平台(由英国牛津大学研究团队开发，专门用于提供孟德尔随机化分析所需的遗传和表型数据)与GWAS Catalog平台(由欧洲生物信息学研究所开发，提供全球范围内的基因组广泛关联研究数据)，采用大规模双样本孟德尔随机化分析，对1 553种血浆蛋白与类风湿关节炎之间的因果关系进行全面评估。通过Wald比率和逆方差加权法计算因果效应，对结果进行Bonferroni校正以调整多重检验带来的假阳性风险。为确保结果的稳健性，采用敏感性分析验证循环蛋白与类风湿关节炎之间的正向因果关系，通过贝叶斯共定位和表型扫描排除混杂效应和水平多效性。结合新的血浆蛋白数据进行外部验证，以减少偶然发现的可能性。利用Dsig DB筛选与候选蛋白相关的小分子化合物，通过分子对接预测蛋白质与化合物之间的结合模式和结合能量，以确定最稳定、最可能的结合分子和作用机制。结果与结论：(1)经过贝叶斯共定位和表型扫描等一系列敏感性分析后，最终确定了4种与类风湿关节炎存在可靠因果关系的血浆蛋白：FCRL3、IL6R、ICOSLG和TNFAIP3，这些蛋白的遗传效应分别为FCRL3(OR=1.12,95%CI:1.07-1.17)、IL6R(OR=0.94,95%CI:0.91-0.96)、ICOSLG(OR=2.42,95%CI:1.67-3.52)和TNFAIP3(OR=2.19,95%CI:1.88-2.56)。分子对接分析显示小分子化合物benzo[a]pyrene与这些候选蛋白的结合良好，可能作为潜在的治疗分子。(2)通过综合分析明确了血浆蛋白FCRL3、IL6R、ICOSLG和TNFAIP3在类风湿关节炎中的遗传因果关系，这些蛋白质不仅可作为类风湿关节炎风险筛查和疾病预防的潜在分子标志物，还为深入理解类风湿关节炎的致病机制和开发靶向治疗提供了关键候选靶点。虽然研究基于欧洲群体分析，但对中国生物医学研究具有重要借鉴意义，通过引入孟德尔随机化方法分析遗传因果关系，未来可为中国人群中的类风湿关节炎研究提供更为准确的因果推断，为本土化的风险评估和治疗策略提供理论支持。
