摘要：目的：基于肥胖相关基因遗传多效性识别缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）遗传风险位点，为理解IS遗传病因提供科学依据。方法：利用“北方农村地区居民常见慢性非传染性疾病家系队列研究”所收集的资料，采用表型不一致同胞对设计，通过多基因传递不平衡检验（polygenic transmission disequilibrium test，pTDT），比较患IS同胞的实际体重指数（body mass index，BMI）遗传风险与其期望风险，分析BMI多基因风险与IS的关联关系，确定与BMI和IS存在遗传多效性的遗传变异集合，然后将该集合作为候选分析基因集，通过传递不平衡检验近一步识别与IS相关的风险位点并进行验证，最后探索相关位点的功能。结果：共纳入541例研究对象，组成326对IS表型不一致的同胞对。研究对象的平均年龄为（58.4±8.1）岁，男性占57.3%。利用不同P阈值下筛选的基因集度量的BMI多基因风险评分（polygenic risk score， PRS）进行分析，IS同胞的BMI实际遗传风险均高于其预期风险，提示与高BMI水平相关的遗传风险与IS患病状态存在共同传递的倾向，其中，P值阈值5×10-4构建PRS得分的pTDT检验显著性水平最优，对应的单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism， SNP）集合对IS的遗传度解释最大，该集合与BMI和IS存在遗传多效性。该集合中有45个SNP与IS存在连锁和关联，它们定位于43个独立基因座，映射在40个基因上，这些基因在脂质代谢通路中显著富集，其中关联验证通过多重检验校正的rs2232852位点映射于CYB5R1和ADIPOR1基因，与脂质代谢、“铁死亡”通路有关。结论：BMI相关基因和IS存在遗传多效性，在多效性基因集中发现了45个IS相关位点，映射到40个基因上，其功能富集于脂质代谢通路。关联验证分析通过多重检验校正的rs2232852位点映射于CYB5R1和ADIPOR1基因，与脂质代谢、“铁死亡”通路有关，提示脂质和“铁死亡”代谢通路可能在IS的发生发展中发挥一定作用。
文章目录
1 资料与方法
1.1 研究设计
1.2 研究对象
1.3 IS诊断信息的收集
1.4 基因组信息的收集
1.5 BMI多基因评分的构建
1.6 统计学分析
1.6.1 统计描述
1.6.2 筛选与BMI和IS存在遗传多效性的SNP集合
1.6.3 单位点SNP与IS的关联分析与验证
1.6.4 注释和富集
2 结果
2.1 研究对象的一般特征
2.2 识别与BMI和IS存在遗传多效性的SNP集合
2.3 分析与IS存在关联的SNP位点
2.4 与IS存在关联SNP的功能探索
3 讨论
